La ultima aventura de Indiana Jones (Harrison Ford) empieza en el desierto del suroeste Estados Unidos en 1957, en plena Guerra Fria. Indy y su amigo Mac (Ray Winstone) acaban de escapar por los pelos de las garras de unos infames agentes sovieticos en un remoto aeropuerto. El profesor Jones regresa a casa y se entera de que las cosas van de mal en peor. Su mejor amigo, el decano de la Universidad (Jim Broadbent), le dice que muchos sospechan de las ultimas actuaciones de Indy y que el gobierno presiona a la Universidad para que le despidan. Indiana, a punto de irse, conoce a un joven rebelde llamado Mutt (Shia LaBeouf), que le propone un trato. Si el arqueologo le ayuda a resolver un problema personal, podria hacer uno de los descubrimientos mas espectaculares de la historia; se trata de la Calavera de Cristal de Akator, un objeto legendario que despierta la fascinacion, la supersticion y el miedo. Indy y Mutt viajan al rincon mas perdido de Peru, tierra de antiguas tumbas, exploradores olvidados y rumores de una ciudad de oro. Pero no tardan en descubrir que no estan solos; los agentes sovieticos tambien quieren apoderarse de la Calavera de Cristal. Los miembros de una unidad militar de elite, dirigidos por la fria, calculadora y letalmente bella Irina Spalko (Cate Blanchett), quieren apoderarse de la Calavera, convencidos de que ayudara a los sovieticos a dominar el mundo... si consiguen descifrar su secreto. Indy y Mutt deberan despistar a los despiadados sovieticos, seguir la pista de un misterio insondable, sortear a enemigos y amigos dudosos y, sobre todo, impedir que la Calavera de Cristal caiga en las manos equivocadas.
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